干細(xì)胞療法回顧：阿爾茨海默病和帕金森病癡呆的新興治療方法

方法：搜索了 PubMed、Google Scholar 和國家醫(yī)學(xué)圖書館的文獻(xiàn)資料。所有關(guān)于阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病、干細(xì)胞療法及其對癡呆治療的影響的論文都被考慮在內(nèi)。

結(jié)果：干細(xì)胞治療通過積極改變癡呆癥的退行性改變，在動物研究中顯示出有希望的結(jié)果。然而，它并非沒有缺點，例如使用胚胎干細(xì)胞時的倫理問題以及如果細(xì)胞經(jīng)歷不受控制的分化則有患癌癥的危險。

結(jié)論：盡管干細(xì)胞療法有其風(fēng)險，但如果開發(fā)得當(dāng)，它有可能成為癡呆癥患者的可行治療選擇。因此，需要更多的研究和臨床試驗來確定其在這種情況下的功效。

癡呆癥可能以迷失方向、行為改變和認(rèn)知障礙為特征，目前據(jù)說已影響全球約5000萬人，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.32億。癡呆癥對患者的社會和職業(yè)生活產(chǎn)生不利影響。阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是出現(xiàn)癡呆的兩個神經(jīng)系統(tǒng)疾病的例子。據(jù)估計，有580萬美國人患有阿爾茨海默病，這是癡呆癥的最常見原因，而據(jù)報道，60歲以上的成年人中有1%患有帕金森病。

目前可用于癡呆癥的藥物治療，如阿爾茨海默病和帕金森病，主要是對癥治療，副作用最小，并且取得了顯著進(jìn)展。然而，在設(shè)計治療以避免神經(jīng)元損失方面進(jìn)展有限，這是這些疾病中已知的退行性改變。

過去的幾項研究已經(jīng)報道了干細(xì)胞的再生能力及其在治療中的功效和安全性，使其成為靶向AD和PD神經(jīng)變性的潛在選擇。

本文將討論基于干細(xì)胞的療法及其對預(yù)防或修復(fù)AD和PD中發(fā)生的病理變化的作用，以及其在這些疾病中作為治療方式的潛在作用。

根據(jù)其來源，干細(xì)胞分為成體（體細(xì)胞）細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是從囊胚中獲得的，可以分化成任何細(xì)胞類型。成體干細(xì)胞，通常被稱為體干細(xì)胞，來源于成體組織，最常見的是骨髓，再生潛力有限。關(guān)于這些術(shù)語的爭議在于，即使完全分化，成體干細(xì)胞也可以使用最近發(fā)現(xiàn)的研究技術(shù)轉(zhuǎn)化為它們的胚胎形式。

此外，成體干細(xì)胞也可以存在于胎兒組織、胎盤和臍帶血中。因此，基于干細(xì)胞效力創(chuàng)建了更準(zhǔn)確的分類。

根據(jù)它們的效力，干細(xì)胞分為多能和多能。多能干細(xì)胞可以發(fā)育成任何形式的細(xì)胞。這些細(xì)胞不會長時間存在于胚胎中，因為它們會發(fā)育并產(chǎn)生多能干細(xì)胞。后者參與全身多個特殊組織的發(fā)育。

由于它們具有增殖和產(chǎn)生多種細(xì)胞類型的潛力，干細(xì)胞是修復(fù)受損組織的一個有趣的前景。干細(xì)胞療法越來越多地被研究作為癡呆癥的神經(jīng)認(rèn)知障礙的治療選擇，例如AD和PD。

目前大多數(shù)可用的研究都集中在間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 上，它是多能的，有助于神經(jīng)發(fā)生和血管生成。它們還通過發(fā)揮抗凋亡作用來防止神經(jīng)元的損失。這是通過釋放生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子來實現(xiàn)的。因此，它們有助于髓鞘再生和再生。此外，它們還與幾種免疫細(xì)胞相互作用，從而產(chǎn)生抗炎作用。

根據(jù)來源的組織，有不同類型的間充質(zhì)干細(xì)胞。幾項臨床試驗研究并比較了骨髓來源的MSC (BMMSC)、脂肪來源的MSC (ADMSC)、臍帶來源的MSC (UC-MSC) 和胎盤來源的MSC (PD-MSC)。BMMSC和ADMSC是其中最可靠和最廣泛使用的。

AD發(fā)病機(jī)制涉及的過程包括增殖、凋亡、血管生成、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等。提出干細(xì)胞移植可以改變這些過程，從而修復(fù)神經(jīng)功能障礙并帶來神經(jīng)行為功能的改善。

對阿爾茨海默病動物模型的研究表明，Aβ-肽可能通過氧化應(yīng)激引發(fā)神經(jīng)元凋亡。此外，一些研究表明，移植的干細(xì)胞可能會刺激具有Aβ降解特性的酶，如腦啡肽酶降解酶、胰島素降解酶和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶。因此，干細(xì)胞有助于減少海馬Aβ斑塊。

BMMSCs能夠加速小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，小膠質(zhì)細(xì)胞參與清除 AD 患者大腦中的Aβ沉積物。這一發(fā)現(xiàn)表明 BMMSCs 也能夠表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，IL-10信號傳導(dǎo)雖然具有抗炎作用，但被發(fā)現(xiàn)在AD患者中非常高。人類干細(xì)胞移植 (hMSC) 后發(fā)現(xiàn)IL-10水平降低，這導(dǎo)致了阻斷IL-10可能與AD治療相關(guān)的假設(shè)。同樣，參與慢性炎癥過程和癌癥的TNFα在hMSC移植后也減少了。

AD中的認(rèn)知功能障礙可能與神經(jīng)元凋亡相關(guān)。根據(jù)一些發(fā)現(xiàn)，BMMSCs降低caspase-3表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞存活信號，并產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF） 、神經(jīng)生長因子 (NGF) 和成纖維細(xì)胞生長因子2 (FGF-2) ，這可能有助于BMMSCs減少Aβ肽沉積。

靜脈注射的 BMMSCs 能夠遷移并到達(dá)損傷部位的大腦，在那里它們分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞并部分表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 。ChAT的表達(dá)很重要，因為它可能是BMMSCs移植后神經(jīng)發(fā)生的潛在機(jī)制。

此外，MSC表面生長因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)受體的表達(dá)可導(dǎo)致NGF、FGF-2、胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 和 BDNF 等因子的產(chǎn)生和上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)功能的再生和恢復(fù)。

Aβ的存在通過與其結(jié)合并形成最終導(dǎo)致血管生成喪失的聚集體來減少大腦中可溶性VEGF的量。hMSCs增加了腦缺血區(qū)域 VEGF和血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR2) 的表達(dá)，并通過分化成增加外周血管層的形成壁細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的表皮生長因子 (EGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3 (NT-3)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、VEGF、FGF-2和BDNF被認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

阿爾茨海默病預(yù)防腦部疾病癥狀

α-突觸核蛋白的存在與帕金森病癡呆 (PDD) 中的認(rèn)知障礙有關(guān)。盡管一些研究表明多巴胺能前體的移植可改善PD的運(yùn)動癥狀，但評估干細(xì)胞移植治療PD認(rèn)知功能障礙的潛力的研究非常少。

已知α-突觸核蛋白聚集體對細(xì)胞有毒，導(dǎo)致許多 α-突觸核蛋白病中的神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元細(xì)胞通過胞吐作用釋放 α-突觸核蛋白聚集體，然后通過內(nèi)吞作用被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吸收。

此外，表明 α-突觸核蛋白和 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體之間的相互作用可以促進(jìn)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的 NMDA 受體內(nèi)吞作用 (Gomperts, 2016 )。

發(fā)現(xiàn)用 α-突觸核蛋白處理的細(xì)胞中網(wǎng)格蛋白和早期內(nèi)體抗原 1 (EEA1) 的表達(dá)增加。然而，當(dāng)細(xì)胞與 MSCs 共培養(yǎng)時，這種表達(dá)顯著降低。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞也抑制了通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用對 α-突觸核蛋白的內(nèi)化。觀察到這是通過改變 α-突觸核蛋白和 NMDA 受體之間的相互作用而發(fā)生的，從而減少了 α-突觸核蛋白的傳遞和由它誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

盡管干細(xì)胞療法有其優(yōu)勢，但建立干細(xì)胞系是一個復(fù)雜的過程。

在維持胚胎干細(xì)胞可以保持未分化的合適環(huán)境的同時面臨這樣的困難。發(fā)育后，胚胎干細(xì)胞系通常被無限期培養(yǎng)或冷凍和解凍。另一個障礙是使用囊胚引起的倫理問題，因為考慮到它們構(gòu)成人類并不完全依賴于科學(xué)研究。

多能干細(xì)胞來源于供體，因此存在對所用移植物的免疫介導(dǎo)排斥的風(fēng)險。這保證了長期使用免疫抑制劑藥物?；チ鲆彩嵌嗄芗?xì)胞的一個重要問題，多能細(xì)胞是由于它們有可能分化成廣泛的特化細(xì)胞而出現(xiàn)的。由于發(fā)生畸胎瘤的風(fēng)險，評估多能干細(xì)胞治療潛力的動物研究未能產(chǎn)生積極的結(jié)果。然而，這種并發(fā)癥的風(fēng)險可以通過降低這些干細(xì)胞的增殖潛力來最小化。相比之下，多能干細(xì)胞是從自身組織（自體）中提取的，避免了排斥的風(fēng)險。由于它們有限的增殖能力和專門研究血細(xì)胞前體的傾向。

癡呆癥已經(jīng)是一個世界性問題，導(dǎo)致患者的日常功能受到相當(dāng)大的損害。不幸的是，預(yù)計未來幾年這一數(shù)字將增長三倍。

隨著可用于控制阿爾茨海默病和帕金森病癥狀的治療，癡呆癥的兩種最重要的病因，研究用于避免或最小化這些疾病在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的病理事件的選擇至關(guān)重要。研究表明，干細(xì)胞療法因其再生和增殖特性而改變了這些變化。

盡管這種療法有其缺點，例如排斥和發(fā)展癌癥的風(fēng)險，但應(yīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究和臨床試驗，以發(fā)現(xiàn)一種技術(shù)，可以利用干細(xì)胞療法的理想特征，同時試圖降低與干細(xì)胞療法相關(guān)的風(fēng)險。