帕金森病 （Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。其治療方法多局限在對癥狀的緩解上，無法從根本上解決問題。

圖片來源：視覺中國

近年來隨著研究的逐漸深入，間充質(zhì)干細(xì)胞為治療帕金森病提供一種新的思路和方法。目前細(xì)胞移植治療已經(jīng)取得一定的進展，其作用機制可能與間充質(zhì)干細(xì)胞的替代作用、免疫調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)保護與抗凋亡作用、促進神經(jīng)血管發(fā)生以及改善細(xì)胞代謝等有關(guān)。

圖片來源：視覺中國

干細(xì)胞移植治療帕金森五大作用機制

1、細(xì)胞替代作用：MSC是一種具有多項分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

MOSTAFAVI等將MSC移植入帕金森病動物模型，發(fā)現(xiàn)動物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標(biāo)記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

2、免疫調(diào)節(jié)作用：MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用：MSC可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

QI等發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK 和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用 ：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

MOU等研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細(xì)胞能促進血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達(dá)可以提升MSC的血管生成能力。

5、改善細(xì)胞代謝作用：MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

LIU等進一步發(fā)現(xiàn)MSC可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體活性。

圖片來源：視覺中國

干細(xì)胞療法干預(yù)治療帕金森的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究一：Aaron等人把24只帕金森病大鼠模型，隨機分為3組，每組8只，A組為空白對照組；B組為生理鹽水組；C組為細(xì)胞移植組。

結(jié)果：細(xì)胞移植組dopamine含量(7.812 ±0.46)ng/ml明顯高于對照組(4.898±0.32) ng/ml(P＜0.05),PD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為得到顯著改善。

結(jié)論：人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病大鼠可使其旋轉(zhuǎn)行為得到改善，其機制可能與增加黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，提高紋狀體dopamine含量有關(guān)。

基礎(chǔ)研究二：Macbeth等人的模型研究中表明，骨髓MSCs定向移植術(shù)后8周，PD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為較術(shù)前明顯改善，PD大鼠損毀側(cè)紋狀體NAA/Cr較術(shù)前升高，Cho/Cr下降，發(fā)現(xiàn)骨髓MSCs能夠存活并對PD模型大鼠有治療作用。

圖片來源：視覺張國

干細(xì)胞療法干預(yù)治療帕金森的臨床案例

臨床進展一：該研究于2020年9月11日發(fā)表于《Science Translationa Medicine》，題為：“A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease”。

圖 文章發(fā)表 來源 ：Science Transla

盧森堡大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)中心（LCSB）的RejkoKrüger教授領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科研究團隊對患者的細(xì)胞培養(yǎng)進行了實驗，在進行了為期七年的研究后，發(fā)現(xiàn)了帕金森病遺傳一些原因，并確定了其治療方法。他們確定的新活性物質(zhì)組合需要經(jīng)過臨床試驗，才能用于患者的治療。研究小組于9月9日在著名科學(xué)雜志《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

臨床案例二：吉林中日友好醫(yī)院干細(xì)胞治療中心收治23例PD患者，男性11例，女性12例，給予鞘內(nèi)注射UC-MSC0.5×10^7個，觀察治療前后3個月患者各項功能改善情況，

結(jié)果：治療后患者無明顯不良反應(yīng)，治療安全性良好，觀察治療后3個月多數(shù)患者癥狀改善，尤其是強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容方面改善較明顯，

結(jié)論：UCMSCs鞘內(nèi)注射治療PD,安全性較好，無明顯不良反應(yīng)，治療后患者多項功能有改善，尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯。

臨床案例三：Maddy通過頸動脈移植途徑植入10例帕金森病患者體內(nèi)。每周1次，移植3次后，對患者進行移植前后帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)和改良的Webster評分，并評估移植后不良反應(yīng)。

結(jié)果：患者移植前后UPDRS評分具有顯著性差異(P＜0.01),Webster評分有效改善患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高。

結(jié)論：患者移植HUMSCs后能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進程，有效改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量。

圖片來源：視覺中國

總結(jié)與展望

目前雖然對MSC的研究已取得較大進展，其治療神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用價值也已逐漸得到肯定，但臨床應(yīng)用仍處于起步階段。隨著研究的不斷深入，期待MSC移植治療帕金森病將會有重大的突破。