前言

近年來，人口老齡化已逐漸成為社會關注的焦點，而衰老與感染性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、自身免疫失調性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生率升高直接相關。

機體衰老伴隨著免疫功能的紊亂是這些疾病發(fā)生的重要原因之一。

免疫衰老通常定義為機體的先天性和適應性免疫系統(tǒng)發(fā)生與年齡相關的結構和功能改變。

為了滿足日益增長的老年人口健康相關需求，對年齡相 關性免疫衰老的研究迅速發(fā)展。

同時，對免疫衰老指標的量化有助于評估機體免疫功能狀態(tài)，對健康管理、重大疾病的預防和指導臨床治療決策具有重要意義。

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人體的免疫系統(tǒng)

人體的免疫系統(tǒng)包括：淋巴器官、淋巴組織及免疫細胞。

淋巴器官：包括中樞淋巴器官(胸腺和骨髓)及外周淋巴器官(淋巴結、脾和扁桃體)。

淋巴組織：外周淋巴器官的主要組成部分，同時也分布于消化道、呼吸道等部位。

免疫細胞：由造血干細胞分化而來，在人體發(fā)揮著消滅體內外有害物質及清除衰老、變性、死亡細胞的作用，具有外察諸異、內審諸己的特點，被譽為人體的健康衛(wèi)士，包括淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞、DC細胞、粒細胞及肥大細胞等。

工作中的免疫細胞

如若免疫系統(tǒng)功能低下或紊亂，則極易導致疾病的發(fā)生，包括各種病原微生物的入侵、腫瘤細胞的擴增以及自身免疫病的產生，同時也會導致衰老進程的明顯加速，致使生命質量及壽命受到嚴重不利影響。

機體衰老與T細胞改變有關

T淋巴細胞(T lymphocyte)簡稱T細胞，是由來源于骨髓的淋巴干細胞，在胸腺中分化、發(fā)育成熟后，通過淋巴和血液循環(huán)而分布到全身的免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。

1962年，Walford提出免疫衰老學說認為，免疫功能的衰退是造成機體衰老的重要因素。 隨著年齡的增長，免疫器官老化、免疫細胞及細胞因子降低，機體的免疫功能逐漸減弱，感染性疾病、腫瘤發(fā)病率、死亡率逐漸增高。

T細胞是免疫細胞的主要組成部分，它具有多種免疫功能，如產生細胞因子、參與特異性免疫應答、清除病原體、衰老細胞、突變細胞以及癌細胞，是人體中為抵御疾病感染、腫瘤而生的警衛(wèi)隊。

因此，T細胞的數(shù)量功能及多樣性對抵御癌癥至關重要。 25歲后，隨著年齡的增加，T細胞的多樣性隨之下降 。

T細胞的多樣性越高，則意味著能夠殺滅各種細胞病原體的種類越多，隨著年齡的增加，T細胞多樣性降低，無法消滅相應的病原體，疾病發(fā)病率也就隨之增加。

機體衰老與NK細胞有關

自然殺傷細胞（Natural Killer cell，即NK細胞），是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節(jié)有關，而且參與超敏反應和自身免疫病的發(fā)生。

在面對癌細胞時，NK細胞可以直接識別并殺死癌細胞，因此也被稱為人體抗癌第一道防線。

衰老相關的NK細胞亞群及其免疫功能的變化：NK細胞是由CD3- CD16+CD56+表面表型所定義的細胞毒性淋巴細胞群，約占循環(huán)淋巴細胞總數(shù)的 7﹪~ 15﹪，參與腫瘤細胞和病毒感染細胞的識別和裂解。

NK細胞主要通過產生各種效應細胞因子和直接細胞毒性作用發(fā)揮功能。其中分泌的IFN-γ 可直接增強靶細胞免疫原性，促進適應性免疫應答，細胞毒性活動依賴于顆粒酶和穿孔素，從而在固有免疫應答中發(fā)揮重要作用。

NK細胞免疫衰老的特點：是NK細胞亞群的重新分布，激活性受體的表達減少，細胞毒性降低。根據(jù)CD56表面表達的相對密度，可以將NK細胞分為CD56dim 和CD56bright2個表型和功能不同的亞群。

隨著年齡的增長，以分泌細胞因子為主的CD56bright 不成熟NK細胞逐漸下降，從而影響其他免疫細胞的信號傳導和募集；同時 以殺傷功能為主的 CD56dim 成熟 NK 細胞不斷增多并開始表達CD57，但對 IL-2 等細胞因子的增殖反應性降低（表 2）

研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞的數(shù)量及功能在40~50歲后顯著下降。NK細胞的功能逐漸減弱，癌癥發(fā)病率卻隨之增加。在對日本中年及老年人隨訪11年后顯示，NK細胞的活性和功能與腫瘤組織的大小、轉移以及不良預后息息相關。

機體衰老與B細胞有關

B 淋巴細胞產生于骨髓，成熟于脾臟，同時B細胞負責 抗體的分泌，在體液免疫中發(fā)揮重要的作用。

隨著年齡的增長，骨髓產生B細胞數(shù)量及受體多樣性降低，產生抗體數(shù)目減少，這降低機體對感染和疫苗接種的反應性，并增加自身 反應性抗體的產生。

此外，B 細胞亞群也發(fā)生年齡相關性變化，初始B細胞及記憶B細胞（CD3- CD19+ LgD+ CD27- ）數(shù)量降低，同時伴衰老的B細胞（CD3- CD19+ LgDCD27- ）數(shù)量增加（表 3）。

記憶B細胞產生高水平的炎癥性細胞因子 IL-1、IL-6 和 TNF-α 等，提示 B 細胞可能參與老年人炎癥環(huán)境的生成和維持。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老也會影響B(tài)細胞的質量和數(shù)量。與年輕人相比，老年人的B細胞百分比數(shù)量下降，抗體類別轉化重組缺陷。不僅如此，記憶B細胞數(shù)量增多，導致了老年患者慢性炎癥的發(fā)生。

隨著年齡的增長，老年人的免疫效果明顯下降。面對相同的病原體，發(fā)揮作用的B細胞數(shù)僅及年輕時的1/10～1/50。例如，接種流感疫苗后60～74歲組的血清陽性保護率為41%～58%，75歲以上的陽性保護率下降到29%～46%。

機體衰老與DC、中性粒細胞和單核巨噬細胞有關

DC是體內功能最強的抗原提呈細胞（APC），是溝通先天和適應性免疫反應的主要橋梁。老年人的髓樣DC表達PI3K的活性降低，吞噬活性和趨化性能力下降，同時漿細胞樣DC產生Ⅰ型和Ⅱ型的干擾素減少，抗原提呈能力下降。

中性粒細胞、單核巨噬細胞功能的缺陷主要是隨年齡變化的細胞信號失調介導的，細胞因子特別是IL-6和TNF-α等炎性細胞因子的減少。

隨著年齡增長，巨噬細胞趨化性、抗原提呈能力和吞噬作用減弱，出現(xiàn)M2型巨噬細胞極化現(xiàn)象，Toll樣受體（TLR）信號通路及其效應功能受損，從而增加了老年人對疾病的易感性。

機體衰老與骨髓源性抑制細胞有關

MDSCs是骨髓形成過程中由髓系祖細胞發(fā)育而來的一組免疫抑制性髓樣細胞。

隨年齡增長，骨髓造血細胞分化為髓樣細胞增多，在癌癥、感染性疾病、創(chuàng)傷、骨髓移植和自身免疫性疾病等炎癥條件下，MDSCs向粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和DC的骨髓成熟過程都會受到損傷，這可能有利于MDSCs的積累。

衰老過程與骨髓、血液、脾臟和周圍淋巴結中MDSCs的增加有關。

研究表明，MDSCs是隨著年齡增長而顯著增加的特殊免疫抑制因子，是適應性免疫系統(tǒng)衰老的有效誘導因子， 而T細胞是MDSCs誘導免疫耐受的主要靶細胞，這些細胞可以分泌IL-10、TGF-β、活性氧（ ROS）等有效的抗炎和免疫抑制因素，抑制T細胞的增殖和功能，導致幼稚T細胞數(shù)量逐漸減少，允許腫瘤免疫逃逸。

同時 MDSCs的擴增也會通過抑制IL-2介導的NK細胞毒性作用，進一步降低NK細胞功能，加速機體免疫系統(tǒng)的衰老（圖1）。

免疫細胞衰老與年齡相關性疾病的關系

免疫細胞衰老與神經退行性疾?。?/span>阿爾茨海默癥（AD）是一種進行性神經退行性疾病。

最近研究表明淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結不能完全解釋 AD的發(fā)病機制，并提出持續(xù)性病毒感染及炎癥性衰老可能在AD中起著關鍵作用。

機體衰老過程中，持續(xù)性抗原刺激適應性免疫系統(tǒng)，使記憶性T細胞增加，CD28共刺激受體表達缺失，CD4+ CD28-T 細胞分泌IFN-γ增多，激活小膠質細胞過度分泌炎性細胞因子。

而小膠質細胞對β淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬能力嚴重下降，Aβ具有抵抗微生物的防御因子作用，參與小膠質細胞的活化，協(xié)同刺激先天性免疫應答產生大量炎癥性因子 ，導致神經元的破壞和動脈斑塊的形成，進一步加重腦組織炎癥狀態(tài)，從而促進AD的發(fā)展。

此外，記憶性B細胞和DC細胞分泌IL-6、IFN-γ和TNF-α的基礎水平在老年人中升高，形成的慢性低度炎癥與動脈粥樣硬化所致的帕金森病、AD等神經退行性疾病有密切聯(lián)系。

因此，隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)的改變會導致低度炎癥，這可能有助于AD的發(fā)展。

免疫細胞衰老與心血管疾?。?/span>免疫衰老過程中T細胞亞群的變化可能有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，動脈粥樣硬化是一種典型的炎癥性疾病，衰老免疫細胞表達衰老相關分泌表型（SASP），分泌大量IFN-γ，刺激CD4+T細胞的浸潤和先天性免疫反應發(fā)生，進一步加重炎癥反應，促進冠心病發(fā)展。

據(jù)報道，在慢性心力衰竭 （CHF）病程中，單核細胞表達TLR-4增加， 可能與血漿中TNF、IL-6和IL-1等促炎細胞因子的水平增加有關，可以預測CHF患者的長期生產率，而隨著年齡的增長，白細胞的TLR系統(tǒng)也發(fā)生了類似的變化 。

免疫細胞衰老與糖尿病：糖尿病是老年人最常見的疾病之一。機體衰老過程中，氧化應激增加，血漿中IL-6、TNF 和 CRP 等炎癥標志物升高，可導致一定程度的胰島素抵抗， 促進 2 型糖尿病的發(fā)展。

免疫衰老細胞分泌IFN-γ增加，介導自身免疫功能障礙，破壞胰島β細胞，參與1型糖尿病的發(fā)生。

因此，糖尿病被認為是一種與免疫衰老相關的炎癥性疾病。

免疫細胞衰老與自身免疫性疾病、癌癥：B細胞根據(jù)來源不同可分為 B1、B2兩個亞群，B1細胞主要產生自身反應性抗體，介導自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、Graves病等疾病的發(fā)生發(fā)展，衰老個體中B細胞數(shù)量增加，與老年人自身免疫性疾病的發(fā)生率增高有關。

此外，免疫衰老會加速衰老細胞的積累，促進組織退化和惡 性轉化，導致腫瘤細胞出現(xiàn)免疫逃逸，加速癌癥的發(fā)生發(fā)展進程。因此，抑制機體免疫衰老有望成為腫瘤免疫治療的新策略。

總結

免疫細胞的衰老導致免疫系統(tǒng)整體功能的衰老。

另外，了解各種免疫細胞發(fā)生衰老的標志性改變和機制是進行臨床干預的重要基礎。在疾病治療和預防方面，免疫評估將發(fā)揮重要的作用。

希望進一步了解人類免疫細胞衰老和炎癥如何與機體衰老相互作用，從而導致 發(fā)病率和死亡率的增加，并找到改善老年人健康壽命的關鍵途徑。

相信有朝一日，我們也能利用免疫細胞放慢衰老的腳步 。