我國是肝癌大國，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）2020年最新全球癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：我國肝癌新發(fā)病例41萬例，肝癌死亡病例數(shù)39萬例。

近7成肝癌患者發(fā)現(xiàn)時都已經(jīng)是中晚期，生存期很短，如果不治療只進行護理，平均壽命只有三個月到半年時間。

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為什么大多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)就是晚期？

最主要的原因，就是因為肝臟的代償功能太強大。

人類的肝臟有左右兩個葉，主要由肝細胞組成。

當(dāng)然它還有其他類型的細胞，包括排列在血管上的細胞和排列在肝臟中稱為膽管的小管子上的細胞。

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肝門靜脈和肝動脈使得肝臟具有全身器官中獨有的雙重血液供應(yīng)——大約20%的血供來自肝動脈，80%來自門靜脈。

門靜脈收集自腹腔流來的血液，血中的有害物質(zhì)及微生物抗原性物質(zhì)，將在肝內(nèi)被解毒和清除。

因此肝臟也被稱為是人體的解毒器官，它可保護機體免受損害，使毒物成為比較無毒的或溶解度大的物質(zhì)，隨膽汁或尿液排出體外。

除了解毒，已經(jīng)確認肝臟具有超過500種重要功能，包括產(chǎn)生膽汁輔助消化食物、調(diào)節(jié)凝血、平衡體內(nèi)葡萄糖水平等。

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沒有肝臟人體是活不下去的。但目前認為，人只需要30%至40%左右的肝臟就可以滿足正常需求，不會出現(xiàn)明顯的癥狀。

甚至一些患者在切除一半的肝臟后依然可以支撐起整個身體。

這本來是一件好事，但是。

由于肝臟的代償能力太強大，早期肝病患者的肝功能還是正常的。而且肝臟位于腹腔，身體的內(nèi)部，即使早期出現(xiàn)一點不舒服，往往也很難引起我們的警覺。

等到有的患者出現(xiàn)肝臟疼痛、腹脹，消化不良，消瘦，黃疸等情況來醫(yī)院看病的時候，已經(jīng)是肝硬化的失代償期了，整個肝臟的功能嚴重受損。

資料表明：90%肝癌患者是經(jīng)歷過“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的。

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70-90%的原發(fā)性肝癌患者都有肝硬化。

肝硬化時，在肝細胞增生的過程中，可出現(xiàn)局灶性腺瘤樣增生，易受致癌因素的作用而發(fā)生癌變，引發(fā)肝癌。

而肝臟豐富的血供可能為腫瘤生長提供了有利環(huán)境，使得肝癌容易隨血液擴散轉(zhuǎn)移，預(yù)后（生存）不佳。

由此可見，肝硬化是肝癌的最后一道防線。

及時治療肝硬化，阻止它惡化，是預(yù)防肝癌的重要手段。

02

干細胞治療肝硬化研究進展

雖然肝移植能從根本上對肝硬化進行治療，但由于存在肝源嚴重匱乏和需終身服用免疫抑制劑等因素，限制了其應(yīng)用。

隨著干細胞治療和再生醫(yī)療領(lǐng)域研究的不斷深入，干細胞這一具有自我更新復(fù)制以及多向分化潛能的細胞群體，在干預(yù)人類疾病領(lǐng)域所展現(xiàn)出的巨大潛力令人驚嘆。

因此，很多肝臟疾病科研學(xué)者也將目光投向了干細胞療法。

目前，臨床上開展了大量干細胞治療終末期肝病的小規(guī)模臨床研究，其中研究較多且相對成熟的干細胞是間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）。

間充質(zhì)干細胞存在于多種組織及器官，例如臍帶組織、臍帶血、胎盤、外周血、脂肪組織、骨髓等。

2007年，Mohamadnejad團隊最早報道了關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療病毒性肝炎導(dǎo)致的終末期肝病的臨床研究。

在該臨床試驗中慢性乙肝感染相關(guān)的失代償期肝硬化患者接受了自體骨髓間充質(zhì)干細胞的治療，患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，終末期肝病模型（model of end-stage liver disease, MELD）評分下降。

之后國內(nèi)外的一些臨床研究也發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞能夠短期內(nèi)改善終末期肝病患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，降低肝硬化患者肝癌的發(fā)生率和病死率。

但是從骨髓獲取間充質(zhì)干細胞是有創(chuàng)操作，對于肝硬化患者，獲取自體骨髓間充質(zhì)干細胞會增加額外的創(chuàng)傷，應(yīng)用受到了一定的限制。

而應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細胞對供者和受者無額外的有創(chuàng)操作，且來源廣泛，細胞質(zhì)量可控，倫理限制較少，故目前在臨床研究中應(yīng)用更為廣泛。

去年（2021年）11月，國內(nèi)王福生院士的最新研究就使用了臍帶間充質(zhì)干細胞，研究結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細胞顯著改善失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。

此次共有219例患者納入研究，其中108名患者接受干細胞治療，111名患者作為對照組，并進行了長達75個月的隨訪。

兩組患者無病生存率對比

隨訪結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞可以減輕肝素的氨基轉(zhuǎn)移，明顯改善肝臟功能，并且干細胞治療組的總體生存率高于對照組。

這一研究給間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的安全性和有效性提供了新的證據(jù)，證明了干細胞在肝硬化治療方面展現(xiàn)出的良好效果。

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干細胞治療肝硬化的機制

以往認為，干細胞治療是通過干細胞分化成肝細胞樣細胞替代受損的肝細胞來改善肝功能和恢復(fù)肝臟正常結(jié)構(gòu)。

但隨著對干細胞治療肝病機制的進一步了解，目前認為干細胞通過旁分泌機制改變組織微環(huán)境比向肝細胞樣細胞的轉(zhuǎn)分化更重要。

例如，間充質(zhì)可以通過旁分泌功能發(fā)揮局部效應(yīng)，為肝臟提供營養(yǎng)和有利于增生修復(fù)的環(huán)境，促進受損肝臟增生及肝臟血管再生，抑制免疫細胞增殖及向肝臟遷移，調(diào)節(jié)肝臟及全身免疫炎癥反應(yīng)，從而減輕肝臟的損傷。

有臨床研究表明，應(yīng)用自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療乙肝病毒導(dǎo)致的肝硬化，患者肝功能明顯改善的同時，外周血中Treg、Th17細胞以及細胞因子TGF-β、IL-17、TNF-α、IL-6水平發(fā)生明顯改變。

這一結(jié)果提示了間充質(zhì)干細胞具有調(diào)節(jié)免疫改善肝臟炎癥環(huán)境的能力。

總而言之，控制肝硬化的發(fā)展及惡化是預(yù)防肝癌的重要手段，而干細胞治療或可能替代肝移植，實現(xiàn)受損肝臟的逆轉(zhuǎn)修復(fù)。

相信隨著干細胞臨床研究的不斷深入和有序的發(fā)展，干細胞治療肝硬化的臨床應(yīng)用指日可待。

參考資料

[1]Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-Bonab M,et al . Phase I trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis［J］Arch Iran Med,2007 Oct;10(4):459-66.

[2]Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, Hu JH, Li JX, Wang LF, Jin L, Wang FS. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441. doi: 10.1007/s12072-021-10199-2. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843069; PMCID: PMC8651584.

[3]Xu L, Gong Y, Wang B, et al. Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: regulation of Treg/Th17 cells［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(8):1620-1628.