全球干細(xì)胞領(lǐng)域領(lǐng)軍人物哈佛大學(xué)資深醫(yī)學(xué)專家威廉.雷德博士說：“再生醫(yī)學(xué)是繼藥物、手術(shù)治療后的又一場醫(yī)學(xué)革命，它擁有治愈疾病、器官再生、延長生命的潛能。并且可以完全顛覆我們的行醫(yī)方法”。

所謂的“再生醫(yī)學(xué)”的核心，就是干細(xì)胞技術(shù)。

20世紀(jì)末以來，以干細(xì)胞技術(shù)為依托的干細(xì)胞治療，成為小分子化學(xué)藥、大分子蛋白藥后的，第三次藥物革。

近些年，在國內(nèi)有關(guān)細(xì)胞治療的報道已經(jīng)屢見不鮮，以國家層面為主導(dǎo)，各地方大力推動，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用邁入了快速發(fā)展的階段。

根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站登記的數(shù)據(jù)，正在開展的干細(xì)胞治療臨床試驗涉及上百種疾病，包括脊髓損傷、腦中風(fēng)、漸凍癥、老年癡呆癥、骨關(guān)節(jié)炎、帕金森、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及卵巢早衰等等。

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在大眾眼中，細(xì)胞治療已然成了人們治療疾病的新希望。

那么干細(xì)胞對抗疾病的背后機理是什么？這涉及干細(xì)胞多向分化、旁分泌、歸巢性三大機制。

01

干細(xì)胞多向分化機制

干細(xì)胞，簡言之就是一類能夠自我更新并分化形成多種組織細(xì)胞類型的原始細(xì)胞。他們是機體的工兵細(xì)胞，當(dāng)其他細(xì)胞和組織、器官發(fā)生受損、炎癥或體內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化時，干細(xì)胞就可能成為血液、骨、皮膚、肌肉等的種子細(xì)胞，依賴于多向分化機制，進一步分化成機體所需要的細(xì)胞，繼而可以組成各類器官和組織。

▲中國科學(xué)院院士周琪在《中國經(jīng)濟大講堂》上講述干細(xì)胞

可以說，我們?nèi)梭w本身就是由干細(xì)胞產(chǎn)生的——胚胎干細(xì)胞。除此之外，在成人體內(nèi)，每天干細(xì)胞都在分化為肌肉、骨骼、器官、神經(jīng)、血液……可以說，沒有干細(xì)胞，人體的組織就無法得到修復(fù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是目前科學(xué)界得到最多研究的干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞雖不能發(fā)育成完整個體，卻能夠多向分化產(chǎn)生多種類型細(xì)胞。

▲間充質(zhì)干細(xì)胞分化成的不同細(xì)胞

干細(xì)胞到底能分化成哪些細(xì)胞？

1）軟骨細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為軟骨細(xì)胞，修復(fù)軟骨磨損等關(guān)節(jié)損傷，從而緩解關(guān)節(jié)炎癥。

2）心肌細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為心肌細(xì)胞，促進心肌細(xì)胞內(nèi)源性修復(fù)，改善心肌功能，治療心肌缺血、心力衰竭等心臟疾病。

3）胰島β細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為胰島β細(xì)胞，該細(xì)胞可以分泌唯一智能調(diào)控人體血糖穩(wěn)定的胰島素，使I型糖尿病患者擺脫終身注射胰島素的痛苦，徹底治愈。

4）神經(jīng)細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，是治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森等的最佳途徑。

5）肝細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，有助于恢復(fù)急慢性肝損傷的肝細(xì)胞活力，改善脂肪肝、肝纖維化的狀態(tài)，從而預(yù)防肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生。

此外，干細(xì)胞還可以分化為如腎小球、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺細(xì)胞、肌腱細(xì)胞等。

多向分化機制能夠幫助干細(xì)胞治療哪些疾病？

目前，充分的科學(xué)研究已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細(xì)胞由一個種子，可以通過多向分化機制，再生修復(fù)軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺細(xì)胞和肌腱細(xì)胞等，用于改善或治療骨關(guān)節(jié)炎、心腦血管疾病、腎功能不全、I型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、肝功能不全、皮膚傷損和肌腱損傷等疾病。

如果說多向分化，是干細(xì)胞變成什么，從而達到治療效果。那么旁分泌，就是干細(xì)胞釋放什么，從而達到治療效果。

02

干細(xì)胞旁分泌機制

神奇的旁分泌機制，讓干細(xì)胞如同身體里的“分布式發(fā)電站”，在適宜的時機，適宜的地點，將各種類型的因子，以發(fā)散的模式向外運輸，發(fā)揮干細(xì)胞的積極功能。例如：

●分泌VEGF，能夠促進血管的新生，重塑血管；

●分泌IL-6，能夠調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制炎癥；

●分泌SDF，能夠抑制細(xì)胞的凋亡，保持年輕狀態(tài)；

●分泌FGF，促進成纖維細(xì)胞新生，改善肌膚狀態(tài)。

干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)，能夠表達、合成、分泌各類生長因子、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)因子、信號肽等多種生物活性分子，調(diào)節(jié)代謝、免疫、0細(xì)胞分化、增殖、遷移、營養(yǎng)、凋亡等活性因子，并通過這些因子平衡了機體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，為干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡等提供了適宜的環(huán)境。

按照各個生物活性因子的主要功能分類，可以分為如下4種類型：

1）生長因子

干細(xì)胞可以分泌促血管生成素1/2（Ang 1/2），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），胎盤生長因子（PGF），成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），血小板生長因子（PDGF），表皮生長因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-b），胰島素樣生長因子（IGF），生長激素（GH）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）等在內(nèi)的多種生長因子。

這些生長因子能夠主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞繁殖、支持、存活、遷移、分化等多種細(xì)胞反應(yīng)，為組織再生和器官修復(fù)提供適宜的微環(huán)境。

2）細(xì)胞因子

干細(xì)胞能夠產(chǎn)生白介素家族（IL），包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12等，腫瘤壞死因子家族（TNF），包括TNF-a，和趨化因子，包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP-1a）、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白（MCP-1）等多種細(xì)胞因子，以及一些細(xì)胞因子的受體（配體）。

▲白介素IL-1對各種免疫細(xì)胞及組織系統(tǒng)的作用

這些細(xì)胞因子能夠主要參與調(diào)節(jié)代謝、炎癥、細(xì)胞凋亡、防御等過程。

3）調(diào)節(jié)肽

干細(xì)胞合成并分泌包括鈉尿肽（NP），包括C型利鈉肽（CNP）、腦鈉素（BNP）和心鈉素（ANP）及其特異性受體等，降鈣素基因相關(guān)肽（CGPR），腎素-血管緊張素系統(tǒng)，內(nèi)皮素（ET）和腎上腺髓質(zhì)素（ADM）等在內(nèi)的多種調(diào)節(jié)肽。

這些干細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)肽能夠主要參與涉及細(xì)胞存活與保護、心血管調(diào)節(jié)等過程，也為組織再生和器官修復(fù)提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。

4）特異性活性因子

干細(xì)胞還產(chǎn)生一些特異性活性因子，不僅調(diào)節(jié)干細(xì)胞自身的存活、遷移、歸巢和增殖等過程，還調(diào)節(jié)靶組織的功能與修復(fù)。這些因子包括，干細(xì)胞因子（SCF），干細(xì)胞衍生因子（SDF），干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞支持因子（SDNSF）等。

其中，SCF是一種可溶性的生長因子，通過活化c-kit酪氨酸激酶受體發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用；SDF是G蛋白偶聯(lián)受體CXCR4的配體，干細(xì)胞不僅分泌SDF，還表達CXCR4，兩者配合通過SDF/CXCR4信號通路抑制干細(xì)胞凋亡，并在干細(xì)胞歸巢中發(fā)揮重要作用。

旁分泌還能做些什么？

干細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)主要參與免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡的過程，但同時有越來越多的證據(jù)表明干細(xì)胞分泌的因子，對組織再生和器官修復(fù)及其保護作用至少部分也有重要的功能。

干細(xì)胞的分泌功能會影響干細(xì)胞所在組織器官的結(jié)構(gòu)、功能及其病理狀態(tài)下的修復(fù)，是干細(xì)胞改善靶器官功能、抗凋亡、抗炎等療效的重要機制之一。

所以，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅自己是人體的“最佳修理工”，還充分發(fā)揮著“榜樣”的作用，對周圍的細(xì)胞們產(chǎn)生正面的影響，促進細(xì)胞們積極工作，修復(fù)我們的組織和器官，不斷調(diào)節(jié)與促進我們機體的健康。

03

干細(xì)胞歸巢性機制

▲Nature：中科院潘巍峻課題組揭示造血干細(xì)胞歸巢機制

干細(xì)胞可以治療很多疾病，有心血管疾病、糖尿病、肺病、肝病、生殖疾病等等，拿卵巢早衰來說，為什么干細(xì)胞會自動遷移到卵巢，不會遷移至身體的其它部位？為什么干細(xì)胞總能那樣的精準(zhǔn)定位到靶向組織器官呢？

那就不得不提到干細(xì)胞的一個重要特點，那就是干細(xì)胞歸巢性。哪里有損傷，移植的干細(xì)胞就往哪里遷移，及時修復(fù)受損的細(xì)胞，同時激活休眠中的干細(xì)胞。

干細(xì)胞周圍的細(xì)胞形成像搖籃樣的環(huán)境保護著干細(xì)胞，這一環(huán)境被稱為微環(huán)境（干細(xì)胞巢，niche），它是干細(xì)胞存在的基礎(chǔ)。微環(huán)境由和干細(xì)胞相鄰的各種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)以及多種細(xì)胞因子等構(gòu)成。微環(huán)境不僅給干細(xì)胞提供養(yǎng)分，同時還指導(dǎo)干細(xì)胞的行動，決定干細(xì)胞的分化方向。

微環(huán)境改變是干細(xì)胞歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。不同的微環(huán)境分泌不同的信號分子，吸引干細(xì)胞定向到達該組織。

干細(xì)胞歸巢，歸的是需要它的地方，歸的是損傷部位，那里有它的使命。最終它可能歸至各個臟器，歸至骨髓，歸至炎癥及損傷部位，甚至歸至腫瘤部位，及時修復(fù)受損細(xì)胞。

2018年11月20日，《自然》雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院潘巍峻研究員最新發(fā)現(xiàn)：他們在全球率先通過活體成像觀察到了造血干細(xì)胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關(guān)鍵因素-先導(dǎo)細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche”。

造血干細(xì)胞的歸巢之路是這樣的：造血干細(xì)胞循著血液在體內(nèi)流轉(zhuǎn)，當(dāng)它經(jīng)過CHT時，這里的血管內(nèi)皮細(xì)胞上有一種粘附分子，讓高速奔流的造血干細(xì)胞降速。減速之后的造血干細(xì)胞來到血管的“三岔路口”時，就會遇到在路口轉(zhuǎn)圈巡邏的先導(dǎo)細(xì)胞。

它們是巨噬細(xì)胞的一種亞型，以前還從未被報道過。這些先導(dǎo)細(xì)胞帶有血管細(xì)胞黏附分子VCAM-1，它就像魔術(shù)扣一樣，對準(zhǔn)造血干細(xì)胞身上的另一半“魔術(shù)扣”ITGA4搭上去，將造血干細(xì)胞帶到附近的靜脈微血管中——就這樣，造血干細(xì)胞就完成了“歸巢”。這是世界上首先發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞熱點區(qū)域的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。

▲“先導(dǎo)細(xì)胞”引導(dǎo)造血干細(xì)胞進入血管微環(huán)境的原理圖（紫色細(xì)胞為“先導(dǎo)細(xì)胞”，VC指示靜脈微血管,綠色代表血管）

干細(xì)胞歸巢于靶向組織，是干細(xì)胞作為種子細(xì)胞應(yīng)用于臨床的前提。近年來，大量干細(xì)胞的研究成果不斷涌現(xiàn)，其中的一些研究表明，干細(xì)胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢。

相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞必將引發(fā)醫(yī)療變革，成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療方式，一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥也終將會被干細(xì)胞逐步取代與救治。

參考文獻：

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