新研究找到提高NK細胞殺傷腫瘤細胞的新方法

啟動癌細胞的線粒體凋亡

在過去的十年里，腫瘤免疫療法的蓬勃發(fā)展已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，為廣大癌癥患者帶來了新的希望。其中，基于自然殺傷(NK)細胞的免疫療法是目前免疫治療研究的前沿。

NK細胞是天然免疫系統(tǒng)的細胞毒性淋巴細胞，其特點是能夠自發(fā)地檢測和殺死感染或惡性細胞。因此，相較于需要MHC分子呈遞腫瘤抗原的T細胞，NK細胞治療可能會對更廣泛的癌癥產(chǎn)生反應(yīng)，同時NK細胞也可能克服 T 細胞治療的耐藥問題。

然而，對于NK細胞介導(dǎo)的殺傷，惡性實體瘤通常不如血液瘤敏感。部分原因是腫瘤微環(huán)境(TME)的復(fù)雜性和其免疫抑制的特性。NK細胞治療的療效在大多數(shù)試驗中仍然有限，如何提高NK細胞對腫瘤的殺傷效果成為了當前的研究重點。

美國丹娜·法伯癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體凋亡途徑是提高NK細胞殺傷效果的關(guān)鍵——NK細胞可以啟動癌細胞的線粒體凋亡，線粒體凋亡啟動的癌細胞，對NK介導(dǎo)的殺傷作用更加敏感。因此，NK細胞治療聯(lián)合抗腫瘤藥物BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特異性抑制劑）將增強NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用。

在這項最新研究中，研究團隊更換了一個全新的思路——研究如何使癌細胞更容易被 NK細胞殺死。研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡途徑(mtApoptosis)在NK細胞介導(dǎo)的殺傷中起著重要作用。也就是說，激活線粒體凋亡途徑將可以增強癌細胞對 NK細胞的敏感。

提高殺傷腫瘤敏感性

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團隊提高NK細胞殺傷腫瘤細胞療法提供了潛在的新靶點——CHMP2A。

該研究建立了一套名為“two cell type”的高通量全基因組篩選方法，來模擬腫瘤的分子調(diào)控，并篩選關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。通過在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞(GSC)1517、387、 CW468和D456這四個GSC細胞系上慢病毒感染全基因組CRISPR-Cas9文庫，并與NK細胞共培24小時后，鑒定出25個可能幫助腫瘤獲得耐藥性的基因。

在這25個基因中，CHMP2A作為排名第一的能提高GSC耐藥性的基因，引起了研究人員的注意。CHMP2A是ESCRT-III蛋白的一個亞單位，參與了細胞外囊泡(EVs)的分泌。EVs是細胞主動分泌的具有膜結(jié)構(gòu)的微小囊泡的統(tǒng)稱，幾乎所有細胞都會分泌EVs。EVs作為一個重要組成部分參與了膠質(zhì)母細胞瘤的形成、促進遷移、入侵。

同樣在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)小鼠模型的體內(nèi)實驗中，也證實了CHMP2A在促進HNSCC Cal27細胞對NK細胞介導(dǎo)的殺傷存在抵抗的作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)CHMP2A通過促進腫瘤分泌EVs從而引發(fā)NK細胞的死亡，CHMP2A KO或者使用抑制劑替吡法尼(Tip)（一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）都可以減少EV的分泌，進而增強NK細胞對腫瘤的殺傷效應(yīng)。