清華藥學(xué)院在《NATURE》發(fā)表諾獎級成果，首次誘導(dǎo)全能干細胞成功

生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，然后分裂和分化并形成一個完整的有機體，這一過程是不可逆的。在小鼠等哺乳動物中，只有受精卵和二細胞胚胎具有真正的全能型，在此之后的細胞會迅速失去產(chǎn)生生命個體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細胞類型的能力。

在沒有生殖細胞的情況下，是否以及如何在體外建立代表生命起點的全能干細胞（TotiSCs），從而找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復(fù)原生命，一直是生命科學(xué)領(lǐng)域追求的一個目標。它吸引著代代科學(xué)家投入其中，相關(guān)的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎的青睞。清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授也一直在探究這一生命的終極問題的答案。

2022年6月21日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了題為：《Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 》的研究論文。

在這項研究中，丁勝團隊發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合——TTNPB、1-Azakenpaulllone、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW），可以將小鼠多能干細胞（PSCs）誘導(dǎo)成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C體潛能的全能干細胞（TotiSCs），而且可以在實驗室中保持這些誘導(dǎo)的細胞的全能型（胚內(nèi)和胚外分化潛力）。研究團隊將這類細胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細胞）。這些細胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上類似于小鼠全能二細胞胚胎細胞。

這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細胞，而不是利用生殖細胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)是生物學(xué)領(lǐng)域的一個“圣杯”。

丁勝于1999年在美國加州理工學(xué)院獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學(xué)博士學(xué)位。在2003年至2011年間在斯克里普斯研究所化學(xué)系任職助理教授、副教授。2011年在美國加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)系任職冠名資深研究員及教授。2016年，清華大學(xué)成立藥學(xué)院，丁勝任清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長。

早在2008年，丁勝就率先開展了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細胞的研究，他也是開發(fā)和應(yīng)用全新化學(xué)手段研究干細胞和再生醫(yī)學(xué)的引領(lǐng)者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細胞命運和功能的小分子化合物。

憑借20年對細胞命運的理解以及通過化合物調(diào)節(jié)干細胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團隊選擇并篩選了數(shù)千個小分子組合。通過多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6（TAW），可以將小鼠多能干細胞誘導(dǎo)成具有全能特性的細胞。研究團隊稱這種分子組合為TAW 雞尾酒藥物組合。

從mESC到ciTotiSC的化學(xué)定向誘導(dǎo)（OCT4綠色熒光標記的是多能干細胞，MERVL紅色熒光標記的是全能干細胞）

丁勝表示，這一系統(tǒng)非常重要，因為它將使許多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能。科學(xué)家們可以使用該系統(tǒng)來操縱全能干細胞，以更好地了解生命開始時高度協(xié)調(diào)的過程。 從這個意義上來說，這篇論文邁出了探索生命起源的重要一步，為后續(xù)研究開辟了巨大的機遇。

此外，對全能干細胞的更深入的了解，具有深遠的意義，為再次創(chuàng)造個體生命，甚至是加速物種進化創(chuàng)造了可能。

丁勝表示，這項研究帶來的許多可能性都會引發(fā)爭議，雖然這些可能性在遙遠的未來才會發(fā)生，但很難預(yù)測將會帶來什么社會倫理問題。在過去十年里，科學(xué)界并為放款對人類胚胎研究的限制，而在去年，國際干細胞研究學(xué)會（ISSCR）表示將放寬培養(yǎng)人類胚胎不能超過14天的限制，延長科學(xué)家培養(yǎng)人類胚胎的時間。

最后，丁勝表示，自己的團隊高度重視倫理，但作為科學(xué)家，自己會專注于推動科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為后來的研究者奠定基礎(chǔ)，讓他們將來擁有做出決策的知識和工具。

丁勝團隊研究成果主要參與者合影

該團隊稱：這個以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)，是生物學(xué)領(lǐng)域的一個“圣杯”。

下一步，該團隊肯定會從小鼠誘導(dǎo)全能干細胞研究轉(zhuǎn)向?qū)θ祟愓T導(dǎo)全能干細胞的研究。如果屆時能成功，那么意味著人類不需要生殖細胞就能繁育后代，這無疑又將是對人類倫理的一大挑戰(zhàn)，那么未來的生殖會被改變嗎？