1型糖尿病是由于免疫系統(tǒng)破壞了產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞，患者依賴胰島素治療。但長期胰島素治療仍然不能避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，并且胰島素用量過高會導(dǎo)致低血糖發(fā)作，嚴(yán)重者可以威脅患者生命。

雖然目前胰島移植可以有效治療1型糖尿病，顯著降低糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但適合胰島移植的胰腺供體嚴(yán)重短缺，極大限制其廣泛應(yīng)用。人多能干細(xì)胞具有無限增殖和分化為功能性細(xì)胞的潛能，這使其有望用于包括1型糖尿病在內(nèi)的多種重大疾病的治療。

2022年2月4日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組和天津市第一中心醫(yī)院沈中陽研究組合作，在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》發(fā)表了題為：Human Pluripotent Stem Cell-derived Islets Ameliorate Diabetes in Nonhuman Primates 的研究論文。該研究解決了高效誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞（IPS）分化成為功能成熟的胰島細(xì)胞的難題，有望在將來成為治愈1型糖尿病更為理想的治療方案。

01.

我國科學(xué)家在干細(xì)胞移植治療糖尿病研究中獲得重要進(jìn)展

人多能干細(xì)胞（IPS）是具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，可以在體外通過誘導(dǎo)分化成為功能成熟的胰島細(xì)胞，但分化效率低下一直是阻礙其發(fā)展的重要瓶頸。鄧宏魁研究組大幅改進(jìn)了人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞的分化方案，重點(diǎn)解決了如何高效率地誘導(dǎo)從胰腺前體細(xì)胞向胰島內(nèi)分泌細(xì)胞命運(yùn)特化的難題，從而使體外大規(guī)模制備功能成熟的胰島細(xì)胞成為可能。

△鄧宏魁教授

研究團(tuán)隊(duì)通過三維重構(gòu)誘導(dǎo)前腸后部細(xì)胞形成胰島樣細(xì)胞球，并優(yōu)化胰腺前體向內(nèi)分泌前體細(xì)胞分化的誘導(dǎo)條件，最終能夠在不同的供體來源的人多能干細(xì)胞株上實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、高效的胰島細(xì)胞誘導(dǎo)分化，獲得結(jié)構(gòu)和功能與人原代胰島相似的人多能干細(xì)胞分化胰島。

△人多能干細(xì)胞定向分化為胰島細(xì)胞

研究團(tuán)隊(duì)將人多能干細(xì)胞分化胰島移植入糖尿病模型小鼠體內(nèi)，可以有效逆轉(zhuǎn)糖尿病，而且在長達(dá)48周的觀察周期中，所有移植小鼠中均未觀察到移植細(xì)胞致瘤現(xiàn)象。

△人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植入糖尿病小鼠模型后逆轉(zhuǎn)小鼠糖尿病

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植入糖尿病非人靈長類模型中，觀察其長期安全性和有效性。非人靈長類動物模型在遺傳學(xué)、解剖學(xué)、代謝和生理學(xué)方面與人類高度相似，使其成為非常理想的模型系統(tǒng)。

研究團(tuán)隊(duì)使用臨床常用的胰島移植方案——肝門靜脈移植，將人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞輸注到糖尿病模型猴體內(nèi)，受體猴的空腹血糖和平均餐前血糖顯著降低。研究團(tuán)隊(duì)觀察到，接受細(xì)胞移植的糖尿病猴的C肽（胰島素分泌標(biāo)記物）釋放能夠響應(yīng)餐食或葡萄糖刺激。HbA1c是臨床常用的指標(biāo)，用于綜合評價(jià)糖尿病患者的中長期的血糖控制情況；HbA1c每降低一個百分點(diǎn)，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就會隨之顯著下降。值得指出的是，在4只長期跟蹤觀察的糖尿病模型猴上，糖化血紅蛋白（HbA1c）與移植前峰值相比，下降了2%以上。

△人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植入糖尿病猴模型有效改善其血糖控制

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在一只血糖波動幅度大、控制整體較差的糖尿病模型猴上，移植人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞后其血糖的控制得到了明顯改善。這一結(jié)果提示了人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植有望用于脆性糖尿病患者的治療，可以有效降低脆性糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

作為國際首個在非人靈長類模型上系統(tǒng)地評價(jià)人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞治療糖尿病可行性的研究，本研究在非人靈長類動物模型上證明了人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在糖尿病治療中的安全性和有效性。

02.

干細(xì)胞技術(shù)有望成為治愈1型糖尿病更為理想的治療方案

這是我國科學(xué)家在干細(xì)胞治療糖尿病研究領(lǐng)域中獲得的重要進(jìn)展，有望在將來成為治愈1型糖尿病更為理想的治療方案。

與此同時，國外也開展了利用干細(xì)胞全分化的胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的人體臨床試驗(yàn)，并獲得了積極的結(jié)果。

2021年10月18日，美國Vertex醫(yī)藥公司宣布，其干細(xì)胞的全分化胰島細(xì)胞替代療法在1/2期臨床試驗(yàn)的首例1型糖尿病患者中獲得積極數(shù)據(jù)：患者在接受單劑治療90天后體內(nèi)胰島素恢復(fù)生產(chǎn)，并且每天胰島素使用量減少91%。據(jù)悉，這是首次試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)這一細(xì)胞療法可顯著恢復(fù)1型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。

干細(xì)胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用時代已經(jīng)來臨。相信在不久的未來，隨著研究的不斷深入和臨床技術(shù)的不斷成熟，糖尿病患者可以完全擺脫嚴(yán)格控制飲食，餐前飯后關(guān)注血糖，擔(dān)憂并發(fā)癥危及生命的疾病困擾，獲得更高質(zhì)量和更加健康的生活方式。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-021-01645-7