干細(xì)胞療法:腎臟疾病的潛在治療選擇

干細(xì)胞 (SC) 以其自我更新能力和在特定條件下發(fā)育成各種功能細(xì)胞的能力來描述?；诳伤苄?、無限放大和易于基因操作的優(yōu)勢，干細(xì)胞療法為幾乎所有人類疾病開辟了新途徑。干細(xì)胞療法在治療免疫、血管、心臟和腎臟疾病等多種疾病中的應(yīng)用已被廣泛探索 [1,2]。干細(xì)胞的使用也是一種有前途的腎臟疾病治療策略。

干細(xì)胞，目前被認(rèn)為是一種很有前途的治療應(yīng)用工具，引起了相當(dāng)大的興趣和期望。憑借自我更新能力和巨大的增殖和分化潛力，干細(xì)胞療法為腎臟疾病的腎功能發(fā)展和結(jié)構(gòu)修復(fù)開辟了新途徑。越來越多的證據(jù)表明，干細(xì)胞主要通過替代受損組織和旁分泌途徑發(fā)揮治療作用。

干細(xì)胞的使用也是一種有前途的腎臟疾病治療策略。在急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD) 模型中獲得的越來越多的結(jié)果表明，干細(xì)胞療法在修復(fù)腎損傷、保護(hù)腎功能和結(jié)構(gòu)從而延長動物存活方面具有治療潛力。

在我們進(jìn)一步詳細(xì)介紹當(dāng)前基于干細(xì)胞治療的方法之前，必須簡要概述有關(guān)干細(xì)胞潛在來源的背景信息。干細(xì)胞是能夠在適當(dāng)條件下分化成特化細(xì)胞類型的自我更新細(xì)胞，根據(jù)其分化潛能可分為四類（圖1）。

干細(xì)胞分化潛能下的干細(xì)胞分類

基于分化潛能的干細(xì)胞分類。TSC，全能干細(xì)胞；胚胎干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞；iPSCs，誘導(dǎo)多能細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞；HSC，造血干細(xì)胞；NSC，神經(jīng)干細(xì)胞；RSPCs，腎干/祖細(xì)胞。

近年來應(yīng)用于治療腎病的干細(xì)胞有：胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、腎祖/干細(xì)胞，其中間充質(zhì)干細(xì)胞開展的臨床試驗最多。

胚胎干細(xì)胞：以自我更新和多向分化為特征的胚胎干細(xì)胞在細(xì)胞治療和腎臟再生方面具有很大的前景。大量研究表明，小鼠胚胎干細(xì)胞 (mESCs) 可以整合到腎臟隔室中，這表明可能具有腎臟修復(fù)的功效。此外，胚胎干細(xì)胞暴露于腎臟規(guī)格所需的因素，如視黃酸、激活素A和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP)，會在體外誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化為腎譜系細(xì)胞。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：具有胚胎干細(xì)胞的許多再生特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞的有效替代細(xì)胞來源。事實上，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以保留原始細(xì)胞的遺傳背景和特殊的表觀遺傳記憶，在細(xì)胞治療、腎臟再生和其他生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中提供無可爭辯的優(yōu)勢。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞被認(rèn)為是緩解AKI和CKD腎組織損傷的有效手段，旁分泌途徑可能是主要機(jī)制。施用iPSC衍生的條件培養(yǎng)基通過下調(diào)缺血再灌注大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)來減輕AKI。

間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞的療法是目前臨床試驗中最先進(jìn)的基于干細(xì)胞的療法。越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中具有巨大的治療潛力，包括急性腎損傷（AKI）、慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病 (DN)、狼瘡腎炎 (LN)、多囊腎病 (PKD) 和腎血管疾病 (RVD)。盡管尚未發(fā)現(xiàn)管理基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的統(tǒng)一機(jī)制，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示了幾種促進(jìn)其使用的工作模型（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的多種機(jī)制

干細(xì)胞移植治療腎病的臨床研究進(jìn)展

目前間充質(zhì)干細(xì)胞療法在動物模型中獲得了有希望的臨床前結(jié)果，表明間充質(zhì)干細(xì)胞在減少急性和慢性腎損傷方面的有效性，但臨床試驗仍處于早期階段，主要旨在研究間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的安全性和有效性。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院數(shù)據(jù)庫 (ClinicalTrials.gov)的報告，迄今為止，全球已完成或正在進(jìn)行109多項臨床試驗，涉及使用干細(xì)胞治療腎病。

干細(xì)胞移植能治療什么腎病

根據(jù)Gooch等人進(jìn)行的臨床研究，將同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞輸注到接受體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的高風(fēng)險患者中沒有顯示出不良事件 (AE) 或嚴(yán)重不良事件 (SAE)。此外，MSC輸注可預(yù)防術(shù)后腎功能衰竭（與病例對照相比，AKI發(fā)生率為0%和20%），住院時間和再入院率降低了40% [3,4]。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性腎臟病的臨床轉(zhuǎn)化仍處于早期階段，但它已經(jīng)證明了改變慢性腎臟病進(jìn)展的潛力。一項單中心、隨機(jī)、安慰劑對照的II/III期臨床試驗研究在隨訪12個月后調(diào)查了間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外泌體在慢性腎病的III期和IV期患者中的安全性和治療效果。盡管治療3個月后獲得的腎活檢標(biāo)本顯示沒有顯著的組織學(xué)變化，但干細(xì)胞外泌體治療顯示腎功能顯著改善（eGFR提高，血清肌酐、BUN和白蛋白尿降低）[5]。

一項多中心、隨機(jī)研究證明了同種異體間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 輸注在糖尿病腎病中的安全性。eGFR為20-50ml/min/1.73m2的DN患者接受單次靜脈輸注兩劑異基因MPC或安慰劑的治療。相對于安慰劑，單次靜脈注射干細(xì)胞顯示出穩(wěn)定或改善eGFR的趨勢，并在輸注后12周在預(yù)先指定的主要終點(diǎn)測量腎小球濾過率 (mGFR)，特別是對于那些基線eGFR較高（>30ml/min/1.73/m2) 和更高的血清IL-6濃度 (>3.5pg/dl)以上結(jié)果可以看出，經(jīng)MSCs治療后患者各項指標(biāo)都有明顯下降。 [6]。

還描述了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在狼瘡性腎炎患者中的安全性和耐受性。大量臨床研究表明，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中進(jìn)行同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善疾病活動度、改善血清學(xué)標(biāo)志物并穩(wěn)定腎功能[7、8、9、10]。

一項涉及81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者的研究報告稱，60.5% (49/81) 的患者在接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 移植的12個月就診期間實現(xiàn)了腎臟緩解，并且49名緩解患者中有11名（22.4%）在12個月結(jié)束時出現(xiàn)腎臟復(fù)發(fā)[11]。在對3名接受同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療的IV級狼瘡性腎炎患者進(jìn)行的研究中也獲得了類似的發(fā)現(xiàn)。兩名患者有早期、持久和實質(zhì)性的完全緩解，而第三名患者實現(xiàn)了部分緩解，這使得藥物劑量減少了50-90%。在治療后的第一個月，蛋白尿水平顯著改善，并且在9個月的隨訪期間持續(xù)改善[12]。

已注冊臨床試驗檢測間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟中的功效

無論使用何種來源或方法，例如胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或腎干/祖細(xì)胞，人們普遍認(rèn)為，使用干細(xì)胞療法作為腎臟疾病的臨床可行替代方案存在巨大希望。使用各種細(xì)胞來源的干細(xì)胞治療各種腎病的臨床研究進(jìn)展已經(jīng)證明了在急性腎損傷、糖尿病腎病和慢性腎臟病等中恢復(fù)正常腎功能的巨大希望。